难治性心绞痛的药物治疗，牢记一张“钻石图”

在接受抗心绞痛药物和/或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉搭桥术（CABG）后，仍有2%-24%的冠心病患者每天或每周发作心绞痛。难治性心绞痛是指可逆的局部缺血导致心绞痛长期反复发作（>3个月），且二线和三线药物、CABG或支架置入均不能控制的临床情况。改善心绞痛对提高患者生活质量非常重要。

近日，Eur Heart J发表的一篇综述详细回顾了难治性心绞痛的治疗进展，并着重阐述了药物治疗方面。

什么是难治性心绞痛？

心绞痛起源于缺血心肌，但只有缺血信号通过脊髓、丘脑传递到额叶皮层时，患者才会感觉到疼痛。如果缺血信号未到达额叶皮层，则为“沉默性心绞痛”，较常见于糖尿病患者。通常，抗心绞痛药物、支架置入或CABG能够改善症状，但也不尽然。

2019 ESC慢性冠脉综合征诊疗指南中对难治性心绞痛的定义为：在阻塞性冠状动脉疾病（CAD）的基础上出现可逆性缺血，导致心绞痛长期反复发作（>3个月），且不能通过强化二线和三线药物治疗、CABG或支架置入控制症状。然而，实际上在无阻塞性CAD的情况下，也可能发生难治性心绞痛，但该指南未将其纳入定义。这种情况下，心绞痛可能与冠脉痉挛（Prinzmetal心绞痛）或冠脉微血管功能障碍有关。

在大型试验中，稳定性CAD患者的心绞痛患病率为20%，其中3.2%的患者加拿大心血管病学会（CCS）心绞痛分级达到III或IV级。难治性心绞痛对患者的生活质量有很大的影响。此外，很难确定患者的疼痛是与可逆性心肌缺血有关，还是与焦虑相关。值得注意的是，与无症状心肌缺血相比，有心绞痛症状患者的不良心血管事件风险更高。

难治性心绞痛的评估

对于疑似难治性心绞痛患者，需明确是否存在心肌缺血，尤其是症状不典型的女性患者。ISCHEMIA试验提示，轻症患者应首选功能试验和保守治疗。

对于有难治性症状的患者，如果冠脉CTA显示CAD功能意义不确定或不能诊断，建议行心肌功能显像（证据水平IB）。可根据患者的特点（起搏器、幽闭恐怖症等）选择超声负荷试验、心肌灌注扫描、心脏磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET）或联合评估。计算机断层扫描（CT）血流储备分数（FFR）是一种很有前途的新型无创技术，在三支血管病变患者中显示出了良好作用。若有局部缺血的证据应考虑冠脉造影，最好测定FFR或瞬时无波形比率（iFR）。

动态心电图监测可提供患者心肌缺血变化情况和药物疗效等信息，但是目前指南不再推荐，除非疑似心律失常或冠脉痉挛但证据不足的患者。

常见心绞痛的根本原因是动脉粥样硬化性冠状动脉阻塞，但在一些患者中可能会诊断出冠状动脉痉挛或微血管心绞痛，这些机制并不是互相排斥的，而是互相叠加。

难治性心绞痛的药物治疗

1. 抗心绞痛个体化用药

ESC指南建议单独使用β-受体阻滞剂和/或钙通道阻滞剂（CCBs）（I，A）或二者联合使用（IIa，C）作为控制心绞痛的一线治疗；二线治疗包括根据心率、血压和耐受性加用长效硝酸酯类（IIa，B）和/或伊伐布雷定、尼可地尔或曲美他嗪（IIa，B）。2019 ESC慢性冠脉综合征指南特别推荐使用雷诺嗪治疗难治性心绞痛。

除了用于心梗和/或心衰后的β受体阻滞剂，目前还没有研究证实，其他抗心绞痛药物可以通过预防缺血来改善心血管死亡和非致命性心梗的临床结局。因此，应该从缓解症状而不是改善预后的角度来考虑抗心绞痛治疗用药。例如，根据潜在的病理生理学相关的作用机制来选择药物，应注意区分阻塞性CAD、微血管性心绞痛和冠状动脉痉挛。

各类抗心绞痛药的作用机制和适用情况：

β受体阻滞剂：主要通过降低心率和血压来降低心肌需氧量，但某些β受体阻滞剂可能加重冠状动脉血管舒缩张力；

钙通道阻滞剂：通过降低血压和扩张冠状动脉来减少心肌需氧量，并防止冠状动脉血管舒缩；

伊伐布雷定：对于存在局部冠脉阻塞，尤其是心率高于70 bpm的人群，伊伐布雷定有助于减少心肌需氧量，不影响冠状动脉血管舒缩，在血压低时可能有用；

硝酸酯类：急性期使用扩张血管，长期使用扩张静脉，减少心肌需氧量，但这类药物容易出现耐药；

尼可地尔：除硝酸酯类药物活性外，还能抑制ATP依赖性钾通道，可用于微血管性心绞痛，较少出现药物耐受。